Tiếng Thét 6 lấy bối cảnh ở thành phố New York, nơi một số nhân vật sống sót sau các sự kiện của phần phim Scream thứ 5 chuyển đến, bao gồm con gái của Billy Loomis, Sam Carpenter, em gái của cô Tara Carpenter, người bạn Mindy Meeks-Martin và anh trai sinh đôi của cô ấy Chad Meeks-Martin. Rời khỏi thị trấn Woodsboro – nơi diễn ra những vụ án mạng Ghostface trong nhiều năm, nhóm bạn mong có thể thoát khỏi tên sát nhân khét tiếng này, nhưng họ lại không thể ngờ, không những không chấm dứt mà điều này còn mở ra một chương ám sát kinh hoàng hoàn toàn mới
